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Alt 11.09.2012, 09:00   #1   Druckbare Version zeigen
Godwael Männlich
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Auf den Spuren einer tödlichen Epidemie - Biologie

In einem US-amerikanischen Krankenhaus breitete sich 2011 ein opportunistischer, sehr gefährlicher Erreger aus und tötete sechs Patienten. Mit neuen Methoden verfolgten Wissenschaftler die Spuren des Erregers im Detail und erlebten einige unerfreuliche Überraschungen.

Man geht ja eigentlich ins Krankenhaus, um gesund zu werden. Das klappt aber nicht immer, und es geht sogar immer öfter fürchterlich in die Hose. Ein Grund dafür ist Klebsiella pneumoniae, ein opportunistisches Bakterium, das immunschwache Patienten in Krankenhäusern befällt. Natürlich sind sie inzwischen gegen gängige Antibiotika (in diesem Fall Carbapeneme) resistent geworden, und einige dieser resistenten Stämme töten mehr als die Hälfte der infizierten Patienten. Die Krankenhäuser wissen das natürlich, und deswegen isolieren sie infizierte Patienten sorgfältig, so dass sie die Mikrobe nicht auf andere gefährdete Patienten übertragen. Das Dumme ist: Es funktioniert manchmal nicht so recht.

Klebsiella Pneumoniae


In Science Translational Medicine berichteten mehrere Forscher letzten Monat von einem Ausbruch dieses Keims in einem US-amerikanischen Krankenhaus, der sechs Menschen das Leben kostete. Bemerkenswert an der Geschichte sind zwei Aspekte: Zum einen hat sich der Erreger keineswegs ohne Vorwarnung ausgebreitet. Im Gegenteil, die Mediziner wussten von vornherein, woran sie waren und haben entsprechend alles Unternommen, um zu verhindern, dass sich der Keim weiter verbreitet. Er hat es trotzdem getan, von 18 infizierten starben sechs an der Infektion. Der zweite Punkt ist, dass die Forscher sehr genau nachvollziehen können, wie es dazu kam - und zwar indem sie die kompletten Genome aller bei den jeweiligen Patienten gefundenen Erregern auf Unterschiede untersuchten.

Epidemie auf der Intensivstation

Die Quelle des Ausbruchs, Patientin 1, kam Anfang Juni 2011 aus einem kleineren Krankenhaus in das National Institutes of Health Clinical Center in Bethesda, weil bei ihr eben die besagte Infektion mit resistenten Klebsiellen aufgetreten war. Die Ärzte haben sie sofort isoliert und Sicherheitsmaßnahmen eingeleitet. Am 15. Juli 2011 wurde die Patientin nach überstandener Infektion (inklusive zwei Besuchen auf der Intensivstation) entlassen, und danach rührte sich erstmal nichts mehr. Klebsiella allerdings hat die unerfreuliche Fähigkeit, sich über Wochen im Darm neu infizierter Personen zu verstecken, ohne Symptome auszulösen. Das haben die Ärzte und Patienten des Krankenhauses dann auch schnell zu spüren bekommen, als am 5. August ein weiterer Patient an dem Keim erkrankte. Und das war, wie die Ärzte schnell herausfanden, erst der Anfang: Über Monate hinweg tauchten etwa im Wochenrhythmus neue Fälle auf, alles geschwächte Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie bösartige Gewebetumore oder Lymphom.

Behandlungsorte aller betroffener Patienten während des Ausbruchs. Die schwarzen Balken kennzeichnen den ersten positiven Befund auf Klebsiella. Blau: Intensivstation. Gelb: Isoliertrakt.

Überlappungen von Patienten auf einzelnen Stationen kennzeichnen mögliche Übertragungswege. Quelle: Snitkin et al.


Zu Beginn war unklar, ob die Infektionen überhaupt etwas miteinander zu tun hatten, denn Klebsiella ist ein bekannter Gast in Krankenhäusern, aber spätestens nach der vierten Neuerkrankung war den Ärzten klar, dass sie eine Epidemie im Haus hatten und drauf und dran waren, die Kontrolle zu verlieren. Anfang September, einen Monat nach der ersten Neuinfektion, räumten sie eine Station für die Klebsiella-Patienten frei und hielten Personal und Geräte strikt getrennt vom Rest des Krankenhauses. Außerdem nahmen die Mediziner Stuhlproben von allen anderen Patienten und untersuchten sie auf Klebsiella und installierten ein Monitoring-System, mit dem sie stichprobenhaft alle Stationen überwachten. Letztendlich brachten sie den Erreger mit diesen radikalen Maßnahmen schließlich unter Kontrolle.

Unter den normalen Patienten war die Infektion allerdings trotz all dieser Maßnahmen schon gut unterwegs. Es dauerte ein Vierteljahr, bis sich die Epidemie ausgebrannt hatte. Dreizehn weitere Patienten steckten sich an und wurden eilends in die Isolierstation verfrachtet. Am Ende des Ausbruchs waren von 18 Infizierten elf tot - sechs davon direkt durch das Bakterium.

Die Ansteckungskette rekonstruieren

Bleibt die Frage: Wie konnte das passieren? Klebsiella hat sich ja nicht durch einen Luftschacht eingeschlichen - die Patientin wurde ja gerade wegen dieser Infektion aus einem anderen Institut ins NIH Center verlegt, weil sich alle des Verbreitungsrisikos bewusst waren. Die Isolier- und Hygienemaßnahmen bei solchen Patienten sind erheblich. Und dennoch gelangte Klebsiella zu anderen Patienten. Den genauen Infektionspfad herauszubekommen, ist einerseits bei Klebsiella wegen dessen ausgemachter Heimlichtuerei nicht so ganz einfach, außerdem gab es einfach zwischen den verschiedenen Patienten viel zu viele potenzielle Kontaktpunkte, als dass man mit klassischen epidemiologischen Verfahren eine eindeutige Infektionskette rekonstruieren könnte.

Inzwischen ist die Gensequenzierung allerdings so weit gereift, dass man die verschiedenen Varianten eines Erregers zu einem angemessenen Preis in kurzer Zeit vollständig sequenzieren und dann bis in kleinste genetische Details miteinander vergleichen kann - noch bis vor wenigen Jahren eine völlig illusorische Vorstellung. Damit bieten sich ganz neue Möglichkeiten für Epidemiologen, wie das vorliegende Paper drastisch demonstriert. Die Mediziner vom NIH Center haben die Erreger aus allen Patienten isoliert und ihre kompletten Genomsequenzen bestimmt, einerseits um nachzuweisen, dass Patientin 1 trotz des drei-Wochen-Intervalls wie Quelle des Ausbruchs war, und andererseits um nachvollziehen zu können, wie sich Klebsiella durch das Krankenhaus verbreitet hat.

Gleich das erste Ergebnis finde ich einigermaßen erschütternd. Die genetische Analyse ergab nämlich, dass der Erreger nicht einmal von Patientin 1 auf andere Patienten übertragen wurde, sondern gleich drei mal. Zwei unabhängige Cluster mit insgesamt vier Patienten stammen von einem Isolat, das die Forscher in Lunge und Genitalbereich der Patientin fanden, der dritte größere Cluster dagegen geht auf Bakterien zurück, die sie zuerst im Rachen von Patientin 1 identifizierten. Wenn man ein Bakterium wie Carbapenem-resistente Klebsiella im Haus hat ist schon ein Übertragungsereignis ärgerlich. Aber gleich drei...

Die drei Patientencluster und jeweiligen Übertragungswege, basierend auf Genomanalysen. Schwarze Pfeile zeigen Übertragungen, bei denen die Patienten keine Kontaktpunkte hatten und der Mechanismus der Ansteckung unklar ist. Die Nummern zeigen die Reihenfolge, in der die Patienten erkrankten.


Auf jeden Fall ist es den Forschern gelungen, die wahrscheinlichen Übertragungswege des Keims zu identifizieren, obwohl er sich zwischenzeitlich erfolgreich verstecken konnte. Dabei kam zum Vorschein, dass Patient 2 nicht etwa direkt von Patientin 1 angesteckt wurde, sondern über den Umweg zweier anderer, früher infizierter Patienten (Nummern 3 und 5), die noch gesund und fröhlich herumkontaminierten, während die Epidemie anderswo langsam zum Vorschein kam.

Hinzu kommt, dass Snitkin und Kollegen es zwar durch die Kombination klassischer, auf physischer Nähe basierender Epidemiologie und dem genetischen Stammbaum der Erregerisolate geschafft haben, die Infektionsketten weitgehend aufzuklären, aber eben nicht ganz. Es bleiben besorgniserregende Lücken, in denen man schlicht nicht weiß, wie Klebsiella von einem Opfer zum nächsten gelangte. Zum Beispiel ist überhaupt nicht klar, wie die Ansteckungsserie des größten Clusters begann.

Kontamination ohne Kontakt

Der Keim sprang von Patientin 1 auf Patient 4, ohne dass die beiden Kontakt hatten. Die Forscher können sich einerseits vorstellen, dass andere Patienten vom Keim besiedelt wurden, ohne Symptome zu entwickeln oder in den systematischen Stichproben zur Infektionsüberwachung aufzufallen. Wahrscheinlicher noch ist jedoch, dass die Ansteckung auf dem Umweg einer kontaminierten Oberfläche erfolgte. Ich zitiere einfach mal das Paper:
However, the possibility of transmission through inanimate objects could not be ruled out and was in fact bolstered by culturing the outbreak strain from six sink drains and from a ventilator. The ventilator had been thoroughly cleaned after being used on patient 6, twice with a quaternary ammonium compound and once with bleach. The ventilator isolate had only one SNV distinguishing it from patient 6’s original isolate, confirming that the isolate likely survived the cleaning process.
Das heißt erstens, dass Klebsiella sich nicht nur von Patient zu Patient bewegt, sondern auch die Einrichtung besiedeln kann - und zwar die Waschbecken, an denen sich womöglich Patienten und Personal die Hände waschen, bevor sie Patienten anfassen. Zweitens haben die Forscher den Keim eben auch auf einem Beatmungsgerät gefunden, nachdem es drei mal desinfiziert wurde. Offenbar nicht gründlich genug, da ist wohl eine Ritze in allen drei Durchgängen unbeachtet geblieben. Und jetzt denkt an den Personalmangel und Spardruck in den Krankenhäusern...

Hände waschen scheint nicht geholfen zu haben - im Gegenteil, die gefährlichen Bakterien tauchten später in den Waschbecken auf.


Und dann ist da noch die Sache mit den Resistenzen. Gramnegative Bakterien wie Klebsiella sind dank der zusätzlichen Zellmembran von Natur aus widerstandsfähiger gegen viele Antibiotika, so dass von vornherein weniger Behandlungsoptionen bleiben. Resistenz gegen Carbapeneme ist unter diesen Umständen schon sehr problematisch, die Ursprungsstämme von Patientin 1 waren aber immerhin noch empfindlich für drei Reserveantibiotika, unter anderem Colistin. Im Verlauf des Ausbruches allerdings entwickelten alle drei Infektionscluster unabhängig voneinander Resistenzen gegen Colistin und zum Teil auch gegen die anderen beiden. Gegen einige der Isolate aus dem NIH Center half dann kein einziges bekanntes Antibiotikum mehr.

Das Gesamtbild in Snitkins Paper ist gruselig auf mehreren Ebenen. Klebsiella ist ein formidabler Gegner, der lange Zeit auf der Haut oder sogar auf mehrmals medizinischen Geräten überleben kann, selbst einem systematischen Kontrollregime noch entschlüpft und dann zuschlägt. Ganz abgesehen von den schnell auftretenden zusätzlichen Resistenzen. Ich bin geneigt zu sagen: Wenn ihr in nem Krankenhaus seid und von Klebsiella-Fällen hört, lauft so schnell ihr könnt. Wobei der Witz natürlich ist, dass diejenigen, die noch weglaufen können, wahrscheinlich eh nicht gefährdet sind: Der Keim befällt vor allem extrem geschwächte Patienten. Von den 18 Infizierten starben sechs an der Infektion - allerdings fünf auch binnen weniger Wochen an ihren ursprünglichen Erkrankungen.

Allerdings gibt es auch Positives zu vermelden: Die Methode von Snitkin, die Sequenz des kompletten Genoms zu verwenden, um Infektionswege zu entschlüsseln, hat sich nicht nur als sehr leistungsfähig erwiesen, sondern auch als relevant für die Klinik: Solche Genomanalysen werden derzeit rasant billiger, schneller und zuverlässiger, und es ist schon absehbar, dass diese Strategie bald zum Einsatz kommt, um beginnende Ausbrüche zu untersuchen, die Infektionswege der Erreger zu identifizieren und so eine drohende Epidemie im Keim zu ersticken.



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Quelle: Fischblog - Wissenschaft für alle
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