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Alt 18.06.2012, 21:40   #1   Druckbare Version zeigen
Godwael Männlich
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Die ungewöhnliche Widerstandskraft der Biofilme - Biologie

Bei vielen bakteriellen Infektionen spielen Biofilme eine Rolle - sie sind mit Antibiotika nur schwer zu bekämpfen und für die hartnäckigsten dieser Krankheiten verantwortlich. Die Ursache ihrer Widerstandskraft ist eine besondere Unterpopulation von Bakterien, die vorübergehend praktisch nicht getötet werden kann.

Lange Zeit haben Ärzte und Wissenschaftler geglaubt, mit der Entwicklung der modernen Antibiotika hätte sich das Problem der bakteriellen Infektionen im Wesentlichen erledigt, aber seit ein paar Jahren sind pathogene Bakterien notgedrungen zurück im Blickpunkt der Forschung - und damit auch ein paar Phänomene, die man bisher als Randerscheinung abgetan hat. Zum Beispiel ein altes Rätsel, dass man lange gar nicht als solches wahrgenommen hat: Warum sind Biofilme eigentlich so unglaublich widerstandsfähig gegen alle Arten von Antibiotika?

Ein Biofilm ist eine Bakterienkolonie auf einer Oberfläche, die in eine Hülle aus von den Bakterien selbst abgesondertem Schleim verpackt ist. Diese Kolonien gibt es überall und sie spielen bei vielen Infektionskrankheiten eine Rolle. Vor allem aber vertragen sie oft das Tausendfache einer normalen Dosis eines Antibiotikums, und zwar von allen Antibiotika und sogar Desinfektionsmitteln.

Bisher waren viele Forscher der Ansicht, die Schleimkapsel verhindere, dass die Antibiotika zu den Zellen gelangen - durch zähen Glibber diffundieren Chemikalien deutlich langsamer, und einige Klassen von Antibiotika binden sogar an die Makromoleküle des Schleims. Außerdem wirken viele Antibiotika nur gegen schnell wachsende Populationen, zum Beispiel weil sie die Zellwandsynthese bei der Teilung der Zellen stören. Biofilme aber wachsen relativ langsam.

Bei näherer Betrachtung haut das so aber nicht hin. Beispiel Fluorchinolone: Die nämlich diffundieren, wie Experimente gezeigt haben, nahezu ungehindert durch die Matrix eines Biofilms hindurch, und da sie gegen DNA-Topoisomerasen wirken und so verhindern, dass das Erbgut korrekt ausgelesen wird, töten sie auch ohne weiteres Zellen, die sich gerade nicht teilen. Das zeigt dass die Bakterien des Films sind nicht viel anderen Antibiotikamengen ausgesetztsind als ihre freischwimmenden Kollegen, sie anscheinend aber tausendfach besser tolerieren.

Es hat sich dann herausgestellt, dass die Antwort ebenfalls seit Jahrzehnten bekannt ist. Schon bei den ersten Versuchen mit Penicillin in den 40er Jahren entdeckten Forscher, dass fast immer ein winziger Bruchteil der Bakterien einer Population die Behandlung mit dem Antibiotikum überlebt. Mit einer klassischen Resistenz hat das aber nichts zu tun: Die Nachkommen der Überlebenden sind gegenüber dem Wirkstoff empfindlich, die Toleranz ist also, anders als ein Resistenzgen, nicht erblich. Die Bakterien überleben vielmehr, weil sie in eine Art zellulären Dämmerzustand fallen, in dem nahezu alle Lebensfunktionen abgeschaltet sind. Diese schlafenden Bakterien bezeichnet man als Persister, und sie sind für die enorme Widerstandskraft der Biofilme verantwortlich.

Biofilm auf einer Stahloberfläche. Bild: Center for Disease Control and Prevention


Behandelt man nämlich einen Biofilm mit Antibiotika, sterben nahezu alle Bakterien ab, außer eben den Persistern. In freischwimmenden Infektionen würde das Immunsystem diese paar Überlebenden mühelos einkassieren, die Hülle des Biofilms jedoch schützt die schlummernden Zellen vor der Körperabwehr. Mehr noch, wenn die Erreger anfangen sich wieder zu vermehren finden sie quasi schon ein gemachtes Bett vor - und sind so schon bald nach dem Ende der Antibiotikatherapie wieder im Geschäft.

Selbst in wachsenden Kolonien ist etwa eines von hunderttausend Bakterien in so einem Dämmerzustand. Forscher vermuten, dass es sich um einen stochastischen Prozess handelt, bei denen zufällige Fluktuationen in der Aktivität einiger Persistenzgene dazu führen, dass bei einem Bruchteil der Zellen ein Schwellenwert überschritten wird und die Zelle in den Persister-Modus fällt.

Der Anteil schlafender Zellen hängt aber nicht nur vom Zufall ab, sondern auch von den Umweltbedingungen. Eine Kultur die im exponentiellen Wachstum begriffen ist enthält kaum schlafende Zellen, deren Anteil steigt allerdings enorm an, wenn die Grenzen des Wachstums erreicht sind oder die Bakterien Stress ausgesetzt sind - in stationären Kolonien (wie Biofilmen) beträgt der Anteil an Persistern bis zu ein Prozent. Das zeigt, dass die bakterielle Persistenz eine aktive Reaktion auf bestimmte Umweltbedingungen ist und nicht nur ein passiver Dämmerzustand.

Dafür spricht auch, dass viele Bakterien ein eigenes ausgefeiltes System besitzen, das den Persister-Zustand kontrolliert: Die Toxin-Antitoxin-Module. Die Zelle trägt im Form des Toxins quasi eine scharfe Bombe mit sich herum, einen Stoff, der die Zelle komplett lahmlegt, indem er die mRNA der Zelle abbaut - sie kann keine Proteine mehr bilden und ihr Stoffwechsel kommt zum Erliegen. Allerdings produziert die Zelle gleichzeitig das Antitoxin, das die Wirkung des Toxins unterbindet. Zufällige Schwankungen oder auch Umweltstress können allerdings zu einem niedrigeren Antitoxin-Level führen, und dann beginnt das Toxin, die Zelle lahmzulegen. Und weil dadurch in einer positiven Rückkopplung auch immer weniger Antitoxin entsteht, wird die Zelle in so einem Fall komplett heruntergefahren.

Das ist nur einer von mindestens einem halben Dutzend verschiedener Mechanismen, die Persister erzeugen. Wie angedeutet können auch biochemische Stresssignale Persister erzeugen, zum Beispiel Hungersignale. Mangelt es einer Bakterie an Nahrung, erzeugt sie Guanosine mit zusätzlichen Phosphatgruppen, die ungewöhnlichen Nucleotide ppGpp und pppGpp. Die wiederum bewirken eine ganze Reihe zellulärer Veränderungen, deren extremste Variante der Dornröschenschlaf der Persister ist.

Dass es so viele Mechanismen gibt und unter anderem auch einzellige Pilze wie Candida albicans Persister bilden, ist auf den ersten Blick ungewöhnlich: Für die Zellen nämlich ist der Mechanismus zuerst einmal ein enormer Nachteil: Die Persister geben nämlich im Austausch gegen ihre Widerstandskraft jegliche Fortpflanzung preis und sollten entsprechend im Wettlauf mit Organismen ohne diese Gene einen deutlichen Nachteil haben. Es sei denn, es passiert etwas wirklich unerwartetes, das alle Bakterien restlos auslöscht. Dann haben die Persister natürlich gewonnen. Derartige Ereignisse scheinen so häufig und so bedeutend zu sein, dass kein Organismus es sich erlauben kann, sich nicht - mehrfach - dagegen zu wappnen. Auch für Mikroben ist das Leben kein Zuckerschlecken.



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Quelle: Fischblog - Wissenschaft für alle
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